Dobermannien ja ihmisen sydänlihassairauksien taustalla samoja geenejä

Helsingin yliopiston ja Folkhälsanin tutkimuskeskuksen tutkijat yhdessä kansainvälisten yhteistyökumppaneiden kanssa ovat selvittäneet laajentavan sydänlihassairauden, dilatoivan kardiomyopatian, geenitaustaa koirissa ja ihmisissä.

Reilun 500 dobermannin tutkimusaineiston avulla rodun sairaus liitettiin kahteen perimän alueeseen, joista tunnistettiin muutoksia sydänlihaksen toimintaan, energia-aineenvaihduntaan ja rakenteeseen vaikuttavissa geeneissä: nämä ovat samoja geenejä, joista tutkimuksessa paljastui muutoksia myös sydänlihassairailta ihmispotilailta.

Kardiomyopatia voi johtua monesta eri syystä, mutta geeneillä on oma merkittävä roolinsa. Ihmisen kardiomyopatiaan tunnetaan jo kymmeniä geenejä.  Sairauden periytyvyys ja geenitausta koirissa on jäänyt kuitenkin epäselväksi.

– Tilanne on dobermannirodussa vakava niin koirien terveyden kuin niiden jalostuksenkin kannalta. Sairautta on tutkittu eri tavoin vuosikymmeniä, mutta merkittävät geenilöydöt ovat puuttuneet. Parempia diagnostisia työkaluja tarvitaan lisää, erityisesti varhaisdiagnostiikkaan. Uusi tutkimuksemme saattaa tuoda tilanteeseen muutoksen, kertoo tutkimuksen johtaja professori Hannes Lohi. 

Tutkimuksella on tärkeä eläinlääketieteellinen merkitys, sillä sen pohjalta voidaan mahdollisesti kehittää uusi geenitesti varhaisdiagnostiikan ja jalostuksen avuksi.

Laajalla eurooppalaisella aineistolla esiin kaksi uutta riskigeeniä

Tutkimusta varten yhdisteltiin erilaisia vuosikymmenien aikana kerättyjä tutkimusaineistoja reilusta 500 dobermannista eri puolilta Eurooppa. Tutkimusaineiston koirat jaettiin sydänoireiden puolesta erilaisiin viiteen ryhmään:

•    koirat, joilla on vain sydänlaajentuma
•    koirat, joilla on vain rytmihäiriöitä
•    koirat joilla on sydänlaajentumia ja rytmihäiriöitä
•    koirat, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta
•    >6-vuotiaat terveet verrokkiyksilöt

Geenikartoituksen avulla yhdistettiin sydänlaajentumiin kromosomista 5 kaksi vierekkäistä geenialuetta. Alueen lukuisista geeneistä kahdesta, RNF207 ja PRKAA2, löydettiin rakenteellisia muutoksia, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti geenien toimintaan ja heikentää sydämen toimintaa. 

–  Tekemämme geenikartoituksen tuloksista paljastuu useita tärkeitä havaintoja. Tähän asti on ollut epäselvää, onko eri tavalla oirehtivilla dobermanneilla yksi ja sama sairaus. Nyt tunnistamamme geenit liittyvät vain sydänlaajentumiin ja pumppauskykyyn. Rytmihäiriö vaikuttaisi olevan geneettisesti eri sairaus. Aineistomme ei ollut vielä riittävän laaja ainoastaan rytmihäiriötä aiheuttavien geenien tunnistamiseksi. Havaitsimme myös, että sydämen pumppauskykyyn vaikuttaa useampia geenejä ja tunnistimme kahden geenin sairausriskiä lisäävän mallin, selittää Lohi.

Koirista löydetyt geenit liittyvät myös ihmisen sydänlihassairauksiin

Koirista tehtyjen geenien löytöjen merkitystä selvitettiin myös ihmispotilaista, joilla oli diagnosoitu laajentava sydänlihassairaus, hollantilaisessa, englantilaisessa (UK-biopankki) ja suomalaisessa Finngen-aineistossa. Potilaista löytyi viisitoista mahdollisesti haitallista ja sairaudelle altistavaa muutosta samoissa RNF207- ja PRKAA2-geeneissä kuin nyt koirilta.

– Sama geenitausta viittaa siihen, että osin samat ongelmat sydänlihaksen toiminnassa johtavat sairastumiseen ihmisellä ja koiralla. Näiden sairausmekanismien tarkempi ymmärrys on tärkeää ja dobermannit voivat tarjota tärkeä luonnollisen mallin jatkotutkimuksille, kuvailee Lohi.

Geenitesti jalostuksen avuksi

Tutkimuksessa löydetyt sairauteen yhdistetyt DNA-markkerit ovat mahdollisesti askel kohti geenitestiä, mutta sen kliininen merkitys on tärkeää vielä varmistaa ennen kuin testejä tarjotaan.

– Havaitsimme kuinka kahden geenin variantit lisäävät yhdessä sairastumisriskiä. Tarvitaan kuitenkin pilotti, jossa yhdistetään geeni- ja terveystieto ja seurataan, kuinka usein perimänsä perusteella eri tavoin riskiryhmässä olevat yksilöt sairastuvat. Tämän pohjalta saadaan tarkempi arvio siitä, miten geenilöydöksiä kannattaa parhaiten tulkita ja hyödyntää. Joka tapauksessa on tämä toivoa antava löydös ja aiemmin tällaiset työkalut puuttuivat, selittää Lohi.     

Tutkimusta olivat rahoittamassa mm. Sydäntutkimus Säätiö, Jane ja Aatos Erkon Säätiö, Sigrid Juseliuksen Säätiö ja monet muut rahoittajat eri maista.  

Tutkimus on osa professori Hannes Lohen koirien geenitutkimushanketta ja tutkimusartikkeli julkaistiin arvostetussa Genome Medicine-lehdessä.

Alkuperäinen artikkeli

Identification of novel genetic risk factors of dilated cardiomyopathy: from canine to human

Mikä on dilatoiva kardiomyopatia?

Dilatoiva kardiomyopatia on koirien toiseksi yleisin sydänsairaus. Sitä esiintyy yleisemmin keskikokoisissa ja suurissa roduissa, ja eniten dobermanneissa. Useammalla kuin joka toisella dobermannilla todetaan sairaus elämänsä aikana. Sairauden oireet puhkeavat tyypillisesti 6–9-vuoden iässä.  

Dilatoivassa kardiomyopatiassa sydämen vasen kammio laajenee, jolloin sen supistus- ja pumppauskyky heikkenee, johtaen sydämen vajatoimintaan ja hengitysvaikeuksiin tai hengenvaarallisiin rytmihäiriöihin. Sairautta ei voida parantaa, mutta lääkityksellä sairauden oireita ja etenemistä voidaan rajoittaa. Sairaus diagnosoidaan ultraäänitutkimuksen ja sydänfilmin avulla.  

– Tavallisiin oireisiin koiralla ja ihmisellä liittyy heikentynyttä rasituksensietokykyä, yskää, hengitysvaikeuksia, väsyneisyyttä ja apatiaa. Dobermanneilla sairaus kehittyy hitaasti ja oireettomasti, mutta etenee lopulta nopeasti. Vajaatoiminnassa sydämen pumppausvoima ei ole riittävä ylläpitämään riittävää verenkiertoa, nestettä kertyy keuhkoihin ja koiralle ilmenee hengitysvaikeuksia. Oireina voi olla myös koiran äkillinen menehtyminen ilman edeltäviä oireita vakavien kammioperäisten rytmihäiriöiden takia.  kertoo pieneläinsisätautiopin dosentti Maria Wiberg Yliopistollisesta Pieneläinsairaalasta.

Uudet geenilöydökset mahdollistavat uusia tutkimushypoteeseja

Sydämen yhtenäisen synkronisoidun pumppaustoiminnan kannalta on tärkeää, että sydänlihassolut ovat vuorovaikutuksessa keskenään. Toisin kuin luustolihaksissa, sydänlihassolujen välillä on solukalvossa sormimaisia levyjä, jotka välittävät pumppaukseen tarvittavaa aaltomaista toimintaa.

– Tutkimuksemme paljasti, että RNF207 ilmenee nimenomaan näissä levyissä ja sillä on aiemmissa tutkimuksissa osoitettu tärkeä merkitys sydänlihasten supistumiseen. Levyjen puutos on liitetty myös kardiomyopatiaan aiemmin. Toinen tunnistettu geeni, PRKAA2 toimii sydänlihaksen energiasensorina ja sen toimintahäiriö voi heikentää myös pumppaustehokkuutta. Tarkemman sairausmekanismin ymmärtäminen vaatii lisätutkimuksia, mutta tästä on hyvä jatkaa. Hetki sitten sairaus oli täysi mysteeri, mutta nyt ikkuna on avattu solutason ymmärrykseen, kertoo Lohi.