Uusi osteoporoosia aiheuttava geeni tunnistettu

Yhteistyössä Turun yliopiston dosentti Riku Kivirannan ja Houstonissa, USA:ssa toimivan professori Brendan Leen työryhmien kanssa tutkijat havaitsivat, että kromosomissa 12 sijaitsevan WNT1-geenin virheet muuttavat normaalille luun kehitykselle ja luuston ylläpidolle tärkeän WNT-signaalireitin toimintaa ja johtavat jo lapsuudessa tai varhaisella aikuisiällä alkavaan osteoporoosiin.

- Löytämämme osteoporoosigeeni on hyvin tärkeä, koska se lisää merkittävästi ymmärrystämme osteoporoosin taustalla olevista mekanismeista ja avaa uusia mahdollisuuksia osteoporoosin diagnostiikan ja hoidon kehittämisessä, Outi Mäkitie kertoo. Uusien lääkkeiden kehittäminen on sekä pitkä että kallis prosessi mutta geenilöytöä voidaan pitää merkittävänä edistysaskeleena lääkekehityksen kannalta

Osteoporoosille eli luukadolle on ominaista pienentynyt luuntiheys ja luun mikrorakenteen heikkeneminen, jotka ilmenevät luuston haurastumisena ja lisääntyneenä murtuma-alttiutena. Nykykäsityksen mukaan perimä on yksi tärkeimmistä luun lujuutta määräävistä tekijöistä. Tähän mennessä on kuitenkin tunnistettu vain muutamia merkittäviä luukadon riskiin vaikuttavia geneettisiä tekijöitä.

- Suurin osa käytössä olevista osteoporoosilääkkeistä estää luun hajoamista, Mäkitie kertoo. Meidän havaintomme WNT-signaalireitin toiminnasta antavat mahdollisuuksia kehittää lääkkeitä, jotka lisäävät luun muodostumista.

Mäkitien ryhmä aloitti tutkimuksensa vuonna 2006. Siinä kartoitettiin luukadon taustalla olevia geenivirheitä tarkastelemalla suomalaisia osteoporoosisukuja. Eräässä suomalaissuvussa oli todettu usealla suvun jäsenellä varhain alkavaa vallitsevasti periytyvää osteoporoosia, johon liittyi mm. matala luuston mineraalitiheys, selkänikamien luhistumamurtumia ja merkittävää pituuden menetystä aikuisiällä. Luukadon aiheuttavaa perintötekijämuutosta etsittiin koko perimän kattavalla nk. kytkentäanalyysillä. Sairauden aiheuttajaksi paljastui mutaatio WNT1-geenissä. Yhdysvaltalaiset yhteistyötutkijat totesivat samassa geenissä olevien mutaatioiden voivan aiheuttaa myös erittäin vaikeaa peittyvästi periytyvää synnynnäistä luuston haurautta, osteogenesis imperfectaa.

Uuden geenilöydöksen mahdollisia solutason vaikutuksia tutkittaessa ilmeni, että mutaatioiden seurauksena WNT1-proteiinin kyky aktivoida luun aineenvaihdunnan kannalta merkittävää WNT-signaalireittiä heikentyi, mikä vähensi luun muodostumista. WNT1-proteiinia todettiin erityisesti luuytimen soluissa, mikä tukee jo aiemmin esitettyä näkemystä siitä, että luuytimen soluilla on tärkeä merkitys luun kunnon ylläpidossa.

- Tutkimuksen aikana tekniikka ja analyysimenetelmät ovat kehittyneet merkittävästi. Uudet menetelmät mahdollistivat löytömme, vanhoilla menetelmillä emme ehkä olisi onnistuneet mutaatiota edes löytämään.

Tutkimuksen tulokset ovat merkittävä edistysaskel luukadon perintötekijämuutosten selvittämisessä. Aiemmissa tutkimuksissa WNT-signaalireitin on osoitettu olevan välttämätön normaalille luun kehitykselle ja luuston ylläpidolle, mutta vasta tämä tutkimus osoittaa nimenomaan WNT1:n olevan tärkeä luunmuodostusta säätelevä tekijä ja WNT-signaalipolun aktivoija.

Lisätietoja: dosentti Outi Mäkitie, outi.makitie@helsinki.fi, puh. 044 205 0155.

Artikkelin tiedot:

WNT1 mutations in early-onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta
Christine M. Laine, Kyu Sang Joeng, Philippe M. Campeau, Riku Kiviranta, Kati Tarkkonen, Monica Grover, James T. Lu, Minna Pekkinen, Maija Wessman, Terhi J. Heino, Vappu Nieminen-Pihala, Mira Aronen, Tero Laine, Heikki Kröger, William G. Cole, Anna-Elina Lehesjoki, Lisette Nevarez, Deborah Krakow, Cynthia J.R. Curry, Daniel H. Cohn, Richard A. Gibbs, Brendan H. Lee, Outi Mäkitie

New England Journal of Medicine 2013;368:1809–16, 9.5.2013